药物+机制多点突破：9文一览近期大肠癌新进展 | 热心肠日报

今天是第1792期日报。

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Lancet子刊：帕博利珠单抗一线治疗可改善转移性结直肠癌患者的生活质量

The Lancet Oncology[IF:33.752]

① 307名未经治疗的高微卫星不稳定性或错配修复缺陷的转移性结直肠癌患者随机均分为2组，分别接受帕博利珠单抗治疗或化疗，中位观察时间为32.4个月；② 治疗18周后，相比于化疗组，帕博利珠单抗组患者的EORTC QLQ-C30 GHS/QOL评分（用于评估健康状态及生活质量）得到了具有临床意义的改善；③ 相比于化疗组，帕博利珠单抗组患者的GHS/QOL评分、身体功能、社会功能及疲劳评分开始恶化的中位时间更长。

Health-related quality of life in patients with microsatellite instability-high or mismatch repair deficient metastatic colorectal cancer treated with first-line pembrolizumab versus chemotherapy (KEYNOTE-177): an open-label, randomised, phase 3 trial
04-01, doi: 10.1016/S1470-2045(21)00064-4

【主编评语】The Lancet Oncology上发表的一项3期临床试验结果，307名未经治疗的高微卫星不稳定性或错配修复缺陷的转移性结直肠癌患者，分别接受帕博利珠单抗治疗或化疗（mFOLFOX6或FOLFIRI方案，可能同时接受贝伐珠单抗或西妥昔单抗治疗）。相比于化疗，帕博利珠单抗治疗可显著改善患者的健康相关生活质量。（@szx）

Werner解旋酶或是晚期结直肠癌的治疗靶点

Cancer Discovery[IF:29.497]

① Werner解旋酶（WRN）缺失导致错配修复缺陷型（dMMR）/微卫星不稳定性高（MSI-H）的细胞死亡；② dMMR/MSI-H细胞中，敲除WRN导致双链DNA断裂、基因组不稳定，促进细胞凋亡，即dMMR/MSI-H细胞生存依赖于WRN；③ 在60个异质性的dMMR结直肠癌（CRC）临床前模型中敲除或敲低WRN，发现WRN的依赖性是一个非常普遍的特征，是用于选择患者的可靠标记；④ 对临床相关的靶向治疗、化疗和免疫治疗的耐药性模型进行分析，存在WRN依赖性。

Werner helicase is a synthetic-lethal vulnerability in Mismatch Repair-Deficient Colorectal Cancer Refractory to Targeted Therapies, Chemotherapy and Immunotherapy
04-09, doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1508

【主编评语】靶向治疗、化疗和免疫治疗可用于治疗错配修复缺陷型（dMMR）/微卫星不稳定性高（MSI-H）结直肠癌（CRC）。但靶向治疗和化疗的临床疗效受到耐药性和药物毒性的限制，约半数免疫治疗患者对免疫检查点抑制剂不敏感。Cancer Discovery近期发表的文章，在多种临床前CRC模型和多种临床相关对靶向治疗、化疗和免疫治疗产生耐药性的CRC模型进行分析，发现WRN依赖性普遍存在。提示了dMMR/MSI-H结直肠癌患者靶向WRN的治疗潜力，且WRN可作为dMMR/MSI-H癌症患者对当前治疗策略耐药的一种治疗选择。（@爱的抉择）

Cell子刊：选择性p53激活剂或助力结直肠癌治疗

Cell Reports[IF:8.109]

① 研发出激活p53的抗癌药物MANIO；② MANIO对p53通路具有显著的选择性，可激活野生型（WT）p53，并恢复人类癌细胞中突变型（mut）p53的WT样功能；③ MANIO直接与WT/mut p53的DNA结合域结合，增强蛋白质的热稳定性、DNA结合能力和转录活性；④ 在患者来源的细胞和结直肠癌（CRC）的异种移植小鼠模型中，MANIO对携带WT/mut p53的癌症具有高效的抗癌功能，没有不良副作用的迹象；⑤ MANIO与传统的化疗药物有协同作用，或可成为临床的候选药物。

A selective p53 activator and anticancer agent to improve colorectal cancer therapy
04-13, doi: 10.1016/j.celrep.2021.108982

【主编评语】p53通路的损伤是癌症中一个关键事件。因此，重建p53活性已成为最有吸引力的抗癌治疗策略之一。Cell Reports近期发表的文章，首次报道了激活p53的抗癌药物MANIO。作为单一药物或联合用药，MANIO都将促进抗癌靶向治疗，特别是对具有不同p53状态的大肠癌患者有利。（@爱的抉择）

EGFR扩增型转移性结直肠癌

JNCI-Journal of the National Cancer Institute[IF:11.577]

① EGFR扩增与原发性肿瘤的左侧方性和RAS/BRAF野生型状态显著相关，所有EGFR扩增的肿瘤均为微卫星稳定（MSS）和HER2未扩增的状态；② 与EGFR未扩增-RAS/BRAF野生型-MSS队列相比，EGFR扩增样本的基因组变异的中位数较高；③ 与EGFR未扩增肿瘤（24.0个月）相比，EGFR扩增肿瘤患者的总生存期（OS）更长（71.3个月，HR=0.3）；④ 在接受anti-EGFR治疗的RAS/BRAF野生型mCRC患者亚组中，EGFR扩增与更好的OS相关（54.0个月 vs 29.1个月，HR=0.46）。

EGFR Amplification in Metastatic Colorectal Cancer
04-07, doi: 10.1093/jnci/djab069

【主编评语】约1%的转移性结直肠癌（mCRCs）发生EGFR扩增，但对于接受抗EGFR单克隆抗体（mAb）治疗的患者，EGFR扩增并不是一种常规的预后或预测性生物标志物。JNCI-Journal of the National Cancer Institute近期发表的文章，通过对比62例EGFR扩增和1459例EGFR非扩增的转移性结直肠癌（mCRC）患者的临床数据，以及35例EGFR扩增和439例EGFR非扩增RAS/BRAF野生型、微卫星稳定肿瘤的基因组数据，发现EGFR扩增的mCRC患者是一个独特的亚群，值得进行专门的临床试验，探索更多单剂量单克隆抗体之外的新的更有效的EGFR靶向策略。（@爱的抉择）

国内团队：SHP2促进结肠癌的cGAS-STING激活和化疗敏感性

Cancer Research[IF:9.727]

① DNA损伤化疗药物激活结肠癌细胞的STING通路，SHP2抑制可降低STING通路的激活；② SHP2通过作用于非同源末端链接（NHEJ）通路，抑制结肠癌细胞的DNA损伤修复；③ DNA损伤后，SHP2与PARP1互作并介导其去磷酸化，抑制PARP1，导致DNA损伤修复减少，细胞中dsDNA积累，促进STING通路的过度激活；④ SHP2激动剂洛伐他汀能增强SHP2活性，促进STING通路的激活；⑤ 洛伐他汀显著增强结肠癌模型化疗的疗效，部分是通过STING途径介导的抗肿瘤免疫。

SHP2-mediated inhibition of DNA repair contributes to cGAS-STING activation and chemotherapeutic sensitivity in colon cancer
04-05, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-3738

【主编评语】作为双链DNA（dsDNA）的胞质感受器，cGAS-STING通路在抗肿瘤免疫中起着重要作用。南京医科大学第一附属医院的Gu Yanhong和南京大学的Liu Wen合作在Cancer Research发表文章，发现肿瘤细胞中，SHP2通过限制PARP1介导的DNA修复而加剧STING通路的激活，促进抗肿瘤免疫，为SHP2激动剂洛伐他汀联合化疗治疗结肠癌提供基础。（@爱的抉择）

中山大学团队：KRAS突变增加结直肠癌的TAM

Signal Transduction and Targeted Therapy[IF:13.493]

① 人结直肠癌样本中，KRAS突变与肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的出现具有正相关；② 肿瘤细胞中突变激活型KRAS通过联合肿瘤来源的CSF2和乳腺，诱导巨噬细胞重编程成TAM样表型，导致其促进肿瘤进展，并诱导肿瘤细胞对西妥昔单抗治疗产生抗性；③ KRAS通过稳定HIF-1α（控制CSF2和糖酵解基因表达的转录因子），从而驱动肿瘤细胞产生CSF2和乳酸；④ KRAS突变导致活性氧产生增加，活性氧是脯氨酰羟化酶活性的抑制剂，从而导致HIF-1α的稳定性增强。

Mutant KRAS triggers functional reprogramming of tumor-associated macrophages in colorectal cancer
04-09, doi: 10.1038/s41392-021-00534-2

【主编评语】癌基因KRAS以前被认为是以细胞内在的方式调节结直肠癌（CRC）的多种生物学功能。来自中山大学的兰平和吴现瑞团队合作在Signal Transduction and Targeted Therapy发表文章，发现KRAS的细胞外作用，其中KRAS通过调控肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的功能重编程，影响肿瘤微环境。这种细胞外作用机制使KRAS在构建促肿瘤微环境以促进肿瘤恶性化方面发挥了关键作用，并可能为针对突变KRAS肿瘤的潜在治疗防御策略提供新的见解。（@爱的抉择）

术前+术后运动对结直肠癌患者的术后恢复无影响

Annals of Surgery[IF:10.13]

① 668名将要接受手术的结直肠癌患者随机分为2组：干预组317人，对照组351人；② 干预组患者在术前2周进行10-18天的每日30分钟的有氧运动和呼吸肌训练，术后4周进行与术前相同程度的有氧运动，但不进行呼吸肌训练；③ 两组患者在术后四周自我评估的身体恢复上无差异；④ 两组患者在术后30或90天的综合并发症指数、术后90天的住院时间或术后90天的再次入院率方面无差异，不同类型的并发症也无差异。

Effect of Short-Term Homebased Pre- and Postoperative Exercise on Recovery after Colorectal Cancer Surgery (PHYSSURG-C): A Randomized Clinical Trial
04-09, doi: 10.1097/SLA.0000000000004901

【主编评语】Annals of Surgery上发表的一项随机临床试验结果，在668名接受结直肠癌手术的患者中发现，术前+术后运动并未显著改善患者的术后恢复情况。（@szx）

Lancet子刊：低剂量阿司匹林和美沙拉秦或可预防FAP患者罹患结直肠癌

Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:14.789]

① 招募104名既往未行结肠切除术的家族性腺瘤性息肉病患者随机接受阿司匹林或阿司匹林安慰剂、美沙拉秦或美沙拉秦安慰剂治疗；② 阿司匹林或阿司匹林安慰剂、美沙拉秦或美沙拉秦安慰剂组在8个月时结肠息肉达到至少5.0mm的比例依次是15/50、26/52、20/52、21/50；③ 接受阿司匹林或美沙拉秦治疗的患者，息肉复发的校正优势比分别为0.37和0.87；④ 最常见的不良事件是1-2级上消化道症状，美沙拉秦加阿司匹林安慰剂组有1例4级事件，但与治疗无关。

Chemoprevention with low-dose aspirin, mesalazine, or both in patients with familial adenomatous polyposis without previous colectomy (J-FAPP Study IV): a multicentre, double-blind, randomised, two-by-two factorial design trial
04-01, doi: 10.1016/S2468-1253(21)00018-2

【主编评语】预防家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者罹患结直肠癌的唯一有效方法是结肠切除术，但这大大降低了患者的生活质量。因此，需要一种替代方法。Lancet Gastroenterology & Hepatology近期发表的文章，招募104名FAP患者，首先经内窥镜移除直径大于5.0mm的所有结肠息肉，随后进行阿司匹林和美沙拉秦的联合治疗。结果发现小剂量阿司匹林可安全地抑制FAP患者大于5·0mm结肠息肉的复发。这些结果提示小剂量阿司匹林对FAP有一定的治疗作用，可作为FAP预防结直肠癌的一种替代方法。（@爱的抉择）

国内团队：GOLM1限制结肠炎和结肠癌的发生

Signal Transduction and Targeted Therapy[IF:13.493]

① 高尔基膜蛋白GOLM1全身敲除和肠上皮细胞（IEC）特异性缺失都导致小鼠对DSS诱导的结肠炎和AOM/DSS诱导的结肠癌变更加易感；② GOLM1与Notch2胞内结构域相互作用，负向调控Notch下游信号，即GOLM1-Notch2的互作对于IEC中维持Notch信号的平衡非常重要；③ IEC中缺失GOLM1导致Notch 信号异常激活，进而改变IEC细胞分化、成熟和谱系决定；④ Notch抑制剂通过恢复IEC特异性缺失GOLM小鼠的肠屏障功能，缓解DSS诱导的结肠炎和促肿瘤性炎症。

GOLM1 restricts colitis and colon tumorigenesis by ensuring Notch signaling equilibrium in intestinal homeostasis
04-14, doi: 10.1038/s41392-021-00535-1

【主编评语】来自北京协和医学院和中国医学科学院的Pu Yang和Zhang Hongbing，以及大连医科大学的Jin Di合作在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表文章，发现高尔基膜蛋白GOLM1通过调控肠上皮细胞中Notch信号通路的平衡，维持肠上皮屏障稳态，从而抑制结肠炎和结直肠癌变的发生。（@爱的抉择）

感谢本期日报的创作者：szx，爱的抉择，楸楸

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